Programación fetal y desordenes neurológicos

La evidencia clínica ha establecido que los factores ambientales que actúan en periodos específicos del desarrollo fetal afectan la salud de las personas en su vida adulta. Dicha “programación” engloba un proceso fisiológico y adaptativo que esculpe la estructura y función de diferentes tejidos, siendo esto último, altamente dependiente de la proliferación y diferenciación celular. Sin embargo, las interacciones negativas genético-ambientales vinculadas a la enfermedad perinatal, ya sea materna o fetal, interrumpen este proceso fisiológico, aumentando la susceptibilidad individual a desarrollar enfermedades complejas desde el nacimiento hasta la vida adulta. Por ejemplo, las perturbaciones inmunológicas de la madre durante el embarazo, ya sea en respuesta a infecciones o a estímulos no infecciosos (diabetes, estrés, asma alérgica materna, obesidad o exposición a toxinas), provocan alteraciones duraderas o tardías de la estructura y función cerebral de sus hijos. Esto aumenta el riesgo de desarrollar varios trastornos psiquiátricos y neurológicos, incluyendo la esquizofrenia, discapacidad intelectual, trastorno bipolar, trastorno del espectro autista (TEA), microcefalia y parálisis cerebral.

Los mediadores inflamatorios producidos por estímulos patológicos durante la gestación inducen diversos procesos fisiopatológicos en los compartimentos materno, placentario y fetal. Parte de estos mediadores pueden atravesar la barrera hematoplacentaria, desencadenando inflamación fetal sistémica y estrés oxidativo. Esto genera consecuencias potencialmente dañinas para la función de las neuronas y células gliales, la transmisión sináptica y la plasticidad, además de aprendizaje a la función cognitiva. En el cerebro, el sistema inmunológico innato integra estas complejas respuestas inflamatorias, siendo la microglía el miembro central. Estas células son la primera línea de defensa contra agentes internos o externos que resisten o resuelven amenazas dañinas para restaurar la homeostasis. En efecto, la contribución de la microglía a la programación fetal y las anomalías cerebrales posnatales se ha estudiado extensamente; sin embargo, el papel de otra población glial crucial en la neuroinflamación aún se ignora: el astrocito. En este escenario, nuestro Laboratorio ha tratado de dilucidar cómo los astrocitos podrían contribuir a la disfunción cerebral posnatal causado por la inflamación durante el embarazo. Particularmente, nos hemos centrado en las vías de señalización mediadas por dos familias de canales de la membrana plasmática: hemicanales y pannexones.

Especulamos que el desequilibrio del Ca²⁺ citoplasmático vinculado a la apertura persistente de hemicanales y panexones astrogliales podría perturbar no solo funciones esenciales del astrocito, sino que también el soporte trófico y metabólico que ellos brindan a las neuronas. Entre estas últimas destacan la mantención del balance redox, la captación de K⁺ y glutamato, y el suministro de factores neurotróficos, antioxidantes y metabolitos ricos en energía. Ambos fenómenos, ya sea la disfunción o muerte de los astrocitos asociada a la inflamación materna, podrían hacer que las neuronas sean más susceptibles al efecto deletéreo de la propia inflamación durante la gestación y/o la experiencia de un segundo estímulo inflamatorio durante la vida adulta.

Lecturas de profundización:

*Avendaño BC, Montero TD, Chávez CE, von Bernhardi R, Orellana JA. Prenatal exposure to inflammatory conditions increases Cx43 and Panx1 unopposed channel opening and activation of astrocytes in the offspring effect on neuronal survival. Glia. 2015. 63:2058-2072. Descargar documento en pdf

*Chávez CE, Oyarzún JE, Avendaño BC, Mellado LA, Inostroza CA, Alvear TF, Orellana JA. The Opening of Connexin 43 Hemichannels Alters Hippocampal Astrocyte Function and Neuronal Survival in Prenatally LPS-Exposed Adult Offspring. Front Cell Neurosci. 2019 Oct 11;13:460. Descargar documento en pdf

*Prieto-Villalobos J, Alvear TF, Liberona A, Lucero CM, Martínez-Araya CJ, Balmazabal J, Inostroza CA, Ramírez G, Gómez GI, Orellana JA. Astroglial Hemichannels and Pannexons: The Hidden Link between Maternal Inflammation and Neurological Disorders. International Journal of Molecular Sciences. 2021. 22 (17), 9503. Descargar documento en pdf