El virus del VIH y neurodegeneración

En 1981 se hicieron los primeros reportes clínicos sobre lo que más adelante se conocería como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una enfermedad producida por la infección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) con un impacto devastador sobre el sistema inmune. Este virus es capaz de unirse a los receptores CD4 de las células huésped y a un co-receptor que puede ser tanto el receptor de quimioquinas CCR5 o el CXCR4. Esta habilidad de unirse a distintos receptores le permite al VIH infectar principalmente a linfocitos T CD4+, pero también otras células, como macrófagos, monocitos, células dendríticas, células de Kupffer y microglias. A pesar de la existencia de una barrera tan selectiva como la barrera hematoencefálica (BHE), el VIH es capaz de ingresar al sistema nervioso central (SNC) y establecer en él un centro de replicación activa, incluso frente a la utilización de tratamientos farmacológicos. Esto último se debe a que las drogas antirretrovirales no son capaces de atravesar la BHE, por lo tanto, no tienen efecto en reducir la replicación del virus. La presencia del VIH en el SNC favorece el desarrollo de los desórdenes neurocognitivos asociados al VIH (DNAV), principalmente porque afecta el normal funcionamiento de células gliales y de neuronas. Sin embargo, hasta ahora se desconoce en detalle el mecanismo responsable de la disfunción de estas células cerebrales. En efecto, se sabe que el VIH puede infectar microglias y astrocitos en menor cantidad, pero no neuronas, por lo que la interacción entre estas células gliales y las neuronas se convierte en un eje central para determinar cómo es que la infección permite el desarrollo de los DNAV.

Recientemente, nuestro Laboratorio demostró que el VIH puede aumentar la actividad de hemicanales de forma gradual –de horas a días– en astrocitos humanos. Por otro lado, se ha descrito que la apertura de panexones y la consecuente activación de receptores P2 están involucrados en el proceso de replicación del VIH en linfocitos T y macrófagos. A pesar de toda esta evidencia, se desconoce si el mecanismo por el cual el VIH evoca la apertura de hemicanales y panexones está relacionado a la acción infecciosa per se del virus o al efecto directo de proteínas virales liberadas desde las células infectadas. En este contexto, nuestro Laboratorio se ha enfocado a determinar si las proteínas del VIH (TAT, gp120, NEF, etc.) afectan directamente la actividad de hemicanales y panexones astrogliales y si esto modula la función astroglial y la sobrevida neuronal. En efecto, de esta idea surgen varias interrogantes en relación a la participación de TAT en el desarrollo y progresión de las DNAV: ¿es capaz la proteína TAT de modificar la actividad de hemicanales y panexones en astrocitos? De ser así, ¿será por un aumento en la probabilidad de apertura de estos canales o por un aumento en la cantidad de estos en la membrana plasmática? En cualquiera de estos casos, ¿cuáles serían las rutas señalizadoras involucradas en este proceso? ¿El aumento en la actividad de estos canales está asociado a la liberación de gliotransmisores?

Lecturas de profundización:

*Orellana JA, Velasquez S, Williams DW, Sáez JC, Berman JW, Eugenin EA. Pannexin1 hemichannels are critical for HIV infection of human primary CD4+ T lymphocytes. J Leukoc Biol. 2013. 94(3):399-407.
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*Orellana JA, Sáez JC, Bennett MV, Berman JW, Morgello S, Eugenin EA. HIV increases the release of dickkopf-1 protein from human astrocytes by a Cx43 hemichannel-dependent mechanism. J Neurochem. 2014. 128(5):752-63.
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*Gajardo-Gómez R, Santibañez CA, Labra VC, Gómez GI, Eugenin EA, Orellana JA. HIV gp120 Protein Increases the Function of Connexin 43 Hemichannels and Pannexin-1 Channels in Astrocytes: Repercussions on Astroglial Function. Int J Mol Sci. 2020 Apr 3;21(7):2503. Descargar documento en pdf